O Major John Smith era um oficial sênior Humano do Escritório de Inteligência Naval (Office of Naval Intelligence, ONI) Section Three, onde serviu como cientista nos últimos anos da Guerra da Humano-Covenant.
Em outubro de 2552, Smith e seu time de ciências da ONI assumiram o controle da embarcação prisão Mona Lisa com a intenção de usá-la como laboratório para estudar o parasita alienígena conhecido como Flood, na esperança de transformá-los em guerreiros obedientes para a Comando Espacial das Nações Unidas (United Nations Space Command, UNSC). Uma vez a bordo, eles foram ao sistema Soell, o local dos destroços da Instalação 04. Lá, eles conseguiram capturar espécimes Flood e os levaram a bordo da nave.
Smith então usaria prisioneiros Humanos e Sangheili para estudar os efeitos do Flood. Se a ONI aprovou sua pesquisa isso é desconhecido; mais tarde, foi observado pelo I.A. da ONI, Rebecca, que ele tinha excedido seus parâmetros originais “significativamente”, mas isso também pode ter sido resultado da Seção III cobrindo seus rastros, colocando a culpa exclusivamente em Smith.
Quando o Flood eventualmente se liberou e se espalhou na Mona Lisa, Smith lançou remotamente a maioria das cápsulas de fuga do nave para evitar que o Flood escapasse da nave. Segundo Smith, ele também tentaria sabotar a ponte, mas não conseguiu aproximar-se o suficiente. Ele então recuou na segurança de uma sala de pânico selada, permanecendo lá até que ele foi descoberto pelo esquadrão da Sargento Zhao Heng Lopez. Smith, afirmando ser o oficial médico da Mona Lisa, começou a insistir de que eles deveriam deixar a nave imediatamente, mas López ignoraria seus argumentos, já que eles estavam em uma missão para limpar a base de dados de navegação da nave de acordo com o Cole Protocol.
Ao atravessar um crescimento de Flood, López perguntou a Smith quanto à sua natureza. Smith afirmou que o Flood era um vírus do Covenant que havia contaminado inesperadamente prisioneiros Humanos. Logo depois, eles foram atacados por um grupo de Pod Infectors, levando um dos Marines ser morto. López, percebendo que Smith estava mentindo, acertou-o e ordenou a Mahmoud que o investigasse completamente. Como ele fez, eles descobriram seu distintivo ID ONI, revelando sua verdadeira identidade. No entanto, embora Smith tivesse maior autoridade entre os marines e ordenasse que os tirassem da nave, López ainda se recusaria a deixar seus marines para trás. Smith então usou uma faca escondida para matar Mahmoud, roubou seu rifle e feriu López, conseguindo escapar com sucesso. Ele logo chegou ao Pelican dos Marines no compartimento de carga e escapou da Mona Lisa.
Quando Smith se aproximou da UNSC Red Horse no Pelican, ele atraiu a atenção do Covenant Assault Carrier presente no sistema. Isso forçou o CO da Red Horse, o Comandante Tobias Foucault, a tomar a decisão de destruir a Mona Lisa com um míssil nuclear de classe Shiva para conter o Flood antes que a nave Covenant pudesse alcançá-los, condenando os marines sobreviventes a bordo.
Depois de ter conseguido subir a bordo da Red Horse, Smith foi detido sob as ordens do Comandante Foucault, que planejava leva-lo para a corte marcial.